오젬픽·마운자로는 어떻게 작동하는가: 개형도마뱀 독에서 시작된 20년의 신약 개발사

출처: Huberman Lab Clips — How Do Ozempic, Mounjaro & Other GLP-1 Agonists Work? (Dr. Zachary Knight & Dr. Andrew Huberman) · 러닝타임 약 14분

"힐라몬스터(개형도마뱀)는 GLP-1 역사의 중요한 전환점입니다." — 자카리 나이트(Dr. Zachary Knight), UCSF 신경과학자

오젬픽, 위고비, 마운자로 같은 이름은 익숙하지만, 이 약들이 애초에 사막에 사는 도마뱀의 독에서 출발했다는 사실은 잘 알려져 있지 않다. 이 영상은 UCSF의 신경과학자 자카리 나이트 박사가 앤드류 후버만 박사와 나눈 대담에서, GLP-1 계열 약물이 당뇨병 치료제로 처음 발견된 뒤 반감기를 2분에서 7일로 늘려온 20년에 걸친 신약 개발 과정과, 이 약물이 뇌의 정확히 어느 부위를 겨냥해 식욕을 낮추는지를 설명한 대담 클립이다. 영상을 보지 않아도 전체 논리를 따라갈 수 있도록 발언 순서대로 14개 구간으로 정리했다.

1. 인트로: 식욕 증가가 체중 감량을 어렵게 만든다 (00:00~00:19)

후버만 박사는 식욕 증가가 체중 감량을 어렵게 만드는 주된 이유라는 점을 짚으며, 이 지점에서 GLP-1(글루카곤 유사 펩타이드-1) 계열 약물 이야기로 화제를 돌린다. 그는 이 약물들의 기원이 힐라몬스터(Gila monster, 미국 남서부에 서식하는 독도마뱀)에 매료된 한 생물학자로부터 시작됐다고 소개하며 대화를 연다.

2. 힐라몬스터의 발견: 익스텐딘과 식욕 억제 (00:19~01:22)

연구자들은 힐라몬스터의 혈액에서 "익스텐딘(exendin)"이라는 펩타이드를 발견했다. 이 도마뱀은 매우 드물게 먹이를 먹는데도 식욕이 자연스럽게 억제되는 특성을 갖고 있었고, 그 배경에 이 펩타이드가 있었다. 흥미롭게도 정확한 서열 상동성은 다르지만, 쥐와 인간에게서도 식욕을 억제하는 유사한 역할을 하는 펩타이드가 자연적으로 만들어진다는 사실이 밝혀졌다. 나이트 박사는 힐라몬스터를 "GLP-1 역사의 중요한 전환점"이라고 표현하며, 여기서 이야기를 이보다 훨씬 이전 시점으로 되돌린다.

3. 당뇨병 치료제로 시작된 역사 (01:22~01:38)

GLP-1 계열 약물은 원래 비만 치료제가 아니라 당뇨병 치료제로 개발됐다. 당뇨병은 인슐린이 충분히 생성되지 않거나 제대로 작용하지 않아 혈당이 높아지는 질환이다. 이 흐름을 이해하려면 1920년대, 인슐린이 막 발견되던 시기로 거슬러 올라가야 한다고 나이트 박사는 설명한다.

4. 인크레틴 효과의 발견 (01:38~03:34)

1920년대 인슐린 발견 무렵, 연구자들은 경구로 포도당을 섭취했을 때와 정맥으로 같은 양을 주입했을 때 인슐린 분비량이 다르다는 사실을 발견했다. 포도당이 소화관을 통과하는 과정 자체가 인슐린 분비를 증폭시킨다는 뜻이었다. 이 현상은 인크레틴 효과라 명명됐고, 이후 실험을 통해 장에서 분비되는 물질이 혈중 포도당에 대한 인슐린 반응을 증폭시킨다는 사실이 확인됐다. 나이트 박사는 이 발견이 즉시 임상적으로 중요하게 받아들여졌다고 짚는다. 인슐린 주사는 과다 투여 시 저혈당으로 사망에 이를 수 있는 위험한 치료법인 반면, 인크레틴은 혈당 변화에 따른 몸의 자연적인 인슐린 분비를 "증폭"시키는 방식이라 상대적으로 더 안전한 접근이 될 수 있었기 때문이다.

5. 글루카곤 유전자에서 갈라져 나온 GLP-1 (03:34~04:44)

1920년대에 발견된 글루카곤은 인슐린과 반대로 작용하는 호르몬으로, 혈당이 낮아지면 분비돼 간이 포도당을 혈액으로 방출하도록 유도한다. 그런데 1980년대에 이르러, 글루카곤 유전자가 췌장 외의 다른 조직(장 등)에서도 발현되며, 이때는 단백질이 다르게 가공(processing)돼 글루카곤이 아닌 다른 호르몬을 만들어낸다는 사실이 밝혀졌다. 같은 유전자에서 나왔지만 구조가 약간 다른 이 물질이 바로 "글루카곤 유사 펩타이드(Glucagon-Like Peptide)", 즉 GLP다. 이를 췌장의 베타세포에 처리하면 포도당에 대한 인슐린 반응이 증가한다는 사실이 확인되면서, "이것이 훌륭한 당뇨병 치료제가 될 수 있다"는 기대가 생겨났다. 이 무렵 장에서 분비되는 또 다른 호르몬인 GIP도 함께 발견됐다.

6. 결정적 약점: 2분짜리 반감기 (04:44~05:06)

GLP-1을 약으로 만드는 과정에서 가장 큰 난관은 이 물질의 반감기가 혈액 속에서 단 2분에 불과하다는 점이었다. 그냥 GLP-1을 주사해도 너무 빨리 분해돼 식욕 억제나 혈당 조절 효과를 내지 못했다. 이 분해를 일으키는 주범은 DPP4라는 효소였다.

7. 첫 번째 우회로: DPP4 억제제 (05:06~05:58)

연구진이 처음 시도한 해법은 GLP-1을 분해하는 DPP4 효소 자체를 억제하는 약물을 만드는 것이었다. 자누비아(Januvia)로 대표되는 이 DPP4 억제제 계열은 몸에서 자연적으로 생성되는 GLP-1 농도를 약 3배가량 높여준다. 당뇨병 치료에는 효과적이었고 일부 환자에게서 체중 감소도 나타났지만, 나이트 박사는 이 지점을 매우 중요한 근거로 제시한다. 수백만 명이 DPP4 억제제를 복용해 GLP-1 농도를 3배까지 높였음에도 대다수는 체중이 줄지 않았다는 것이다. 이는 GLP-1의 원래 생리적 기능이 체중 조절 자체는 아니라는 점을 시사한다. 체중을 확실히 줄이려면 3배보다 훨씬 더 높은 농도가 필요했고, 그러려면 DPP4를 우회해 혈중에서 안정적으로 유지되는 GLP-1 자체를 만들어야 했다.

8. 도마뱀 독에서 나온 엑세나티드(2005년) (05:58~06:51)

바로 이 지점에서 힐라몬스터가 다시 등장한다. 이 도마뱀의 독에 들어있는 익스텐딘은 사람의 GLP-1과 유사하게 작동하면서도 안정화된 형태를 갖고 있었다. 왜 그런 형태로 진화했는지는 명확히 밝혀지지 않았지만, 식사 간격이 매우 긴 도마뱀의 생태와 관련 있을 것이라는 가설이 있다고 나이트 박사는 언급한다. 결과적으로 이 도마뱀에서 추출된 GLP-1 유사 단백질의 반감기는 약 2시간으로, 원래 GLP-1의 2분에 비해 60배 늘어난 수치였다. 이렇게 만들어진 최초의 승인 약물이 "엑세나티드(exenatide)"이며, 2005년 당뇨병 치료제로 승인됐다. 체중 감량 효과는 크지 않았지만 반감기 2시간 덕분에 주사 치료제로서는 실용적인 수준이었다.

9. 화학적 개량과 리라글루타이드(2010년) (06:51~07:27)

제약업계는 엑세나티드를 더 개선할 방법을 찾기 시작했다. 호르몬 분자에 돌연변이를 일으키고 지질(fat) 꼬리를 붙여, 혈액 속 단백질(알부민)에 결합해 더 오래 안정적으로 남아있도록 만드는 화학적 조작이 시도됐다. 그 결과물이 리라글루타이드(liraglutide)로, 2010년 당뇨병 치료제로 승인된 뒤 체중 감량 효과도 있다는 것이 확인됐다. 반감기는 약 13시간까지 늘어났다 — 2분에서 2시간을 거쳐 13시간에 이른 것이다. 혈당·당뇨 관리 효과도 개선됐고, 일부 환자에게서는 뚜렷한 체중 감량 효과가 나타나기 시작했다. 다만 반응에는 개인차가 컸다.

10. 메스꺼움의 발견과 점진적 증량 전략 (07:27~08:46)

나이트 박사는 이 부분을 "실제 신약 개발이 어떻게 이뤄지는지 보여주는 좋은 사례"로 꼽는다. 리라글루타이드 복용자 다수가 메스꺼움을 호소했고, 이는 GLP-1 계열 약물의 대표적인 위장관 부작용으로 알려져 복용량 자체를 제한하는 요인이 됐다. 그런데 시간이 지나면 이 메스꺼움이 사라진다는 사실이 발견됐다. 이에 따라 한 달은 특정 용량을, 그다음 달은 조금 더 높은 용량을 쓰는 식으로 점진적으로 증량하는 전략이 도입됐다. 용량을 올릴 때마다 메스꺼움이 다시 나타났지만 결국 사라졌고, 최고 용량에 도달했을 때 비로소 환자들의 실질적인 체중 감량이 시작됐다. 제약업계는 이 약물이 매우 효과적인 체중 감량제가 될 수 있다는 것과, 한때 치명적인 부작용으로 여겨졌던 메스꺼움이 사실은 시간이 지나면 적응되어 사라진다는 것을 동시에 깨달았다. 이는 장의 관련 수용체가 약물에 만성적으로 노출되면 일종의 하향조절(down-regulation)을 겪기 때문으로 설명된다. 다만 리라글루타이드는 14년간 시판됐지만 체중 감량 효과는 7~10% 수준에 머물렀다.

11. 세마글루타이드의 등장: 7일 반감기, 16% 체중감량 (08:46~09:19)

2017년 등장한 세마글루타이드(오젬픽, 비만 치료 용도로는 위고비)는 반감기를 7일까지 늘리는 데 성공했다. 2분에서 2시간, 13시간을 거쳐 7일에 이르는 이 진전 덕분에 혈중 약물 농도를 훨씬 크게, 훨씬 안정적으로 유지할 수 있게 됐다. 그 결과 일부 임상시험에서는 그 이전까지 불가능했던 16%의 체중 감량이 확인됐으며, 일반적으로 이런 수준의 감량에는 약 1년이 걸린다고 설명된다.

12. 근육 손실 논쟁 (09:19~11:06)

감량된 체중은 체지방과 다른 조직(근육 등)에서 함께 빠져나온다. 고단백 식단이나 근력 운동을 병행하지 않을 경우, 일반적으로 감량된 체중의 25~33%는 근육이고 나머지가 지방이라는 것이 나이트 박사의 설명이다. 반대로 충분한 단백질 섭취와 고강도 웨이트 트레이닝을 병행하면 이 근육 손실을 거의 완전히 상쇄할 수 있다. 다만 모든 사람이 웨이트 트레이닝을 할 수 있는 것은 아니며, 특히 이미 근육량이 줄어들고 있는 고령층에게는 이 부작용이 더 심각한 문제로 논의된다.

다만 나이트 박사는 이에 대한 반론도 "꽤 설득력 있다"고 소개한다. 체중이 많이 나가는 사람은 몸을 움직이는 데 더 많은 근육이 필요하기 때문에 애초에 근육량이 더 많고(예: 비만인의 종아리 근육이 발달하는 경우), 체중이 줄어들면 그만큼의 근육도 더 이상 필요하지 않아 함께 줄어드는 것이 자연스러운 현상이라는 논리다. 이 근육 손실이 실제로 얼마나 심각한 문제인지는 여전히 논쟁 중이며, 제약업계는 이를 예방하는 병용 약물 개발에 힘쓰고 있어 향후 관련 약물이 나올 가능성이 높다고 언급된다.

13. 뇌의 표적: 고립핵과 최후야 (11:06~12:24)

후버만 박사가 이 약물이 뇌의 어느 부위에서 식욕을 억제하는지, 그리고 부작용을 포함한 전반적인 평가를 묻자, 나이트 박사는 이 효과가 대사가 아니라 거의 전적으로 식욕 감소, 그리고 뇌간의 특정 부위에서 비롯된다고 답한다. 고립핵과 최후야는 위·장·심장·폐를 지배하는 미주신경으로부터 직접 입력을 받는 특별한 구조로, 위 팽창 정도나 장내 영양소 양 같은 내장 감각 정보가 뇌로 전달되는 주요 경로다. 나이트 박사는 최후야(area postrema)가 구토를 유발하는 뉴런이 있는 곳으로도 알려져 있다며, 이 부위 뉴런의 활성화가 메스꺼움 부작용의 일부를 설명할 수 있다고 짚는다. 반면 생리적인 포만감의 상당 부분은 고립핵(NTS) 뉴런의 활성화에서 비롯되는 것으로 이해되고 있다. 이 두 영역이 활성화되면 뇌 전체가 서로 연결돼 있는 만큼 시상하부를 비롯한 다른 뇌 영역과도 상호작용하며 폭넓은 변화를 일으킨다.

14. 혈뇌장벽이 약한 길목으로 들어가는 약물 (12:24~13:40)

흥미로운 점은 이 약물들이 뇌 전체에 자유롭게 침투하지 못하고, 특정 부위에만 제한적으로 작용한다는 것이다. 형광 표지를 붙인 약물의 이동 경로를 시각화해보면 뇌간의 특정 구조에 집중적으로 분포하는 것으로 나타난다. 후버만 박사는 이것이 해당 부위에 수용체가 풍부해서인지, 아니면 그 부위의 혈뇌장벽이 약해서인지를 묻는다. 나이트 박사는 후자라고 답한다. 최후야(area postrema)와 고립핵 인근은 "뇌실주위기관(circumventricular organ)"이라 불리는, 혈뇌장벽이 예외적으로 약한 드문 뇌 영역 중 하나다. 이런 구조 덕분에 지질 사슬이 붙은 큰 펩타이드처럼 원래는 뇌에 잘 들어가지 못하는 큰 분자도 이 좁은 길목을 통해 뇌 안으로 진입할 수 있다는 것이다. 즉 GLP-1 계열 약물이 굳이 뇌 전체를 자유롭게 통과하지 않고도 식욕 조절 효과를 낼 수 있는 이유는, 혈뇌장벽이 뚫려 있는 이 특수한 관문을 통해 뇌간의 표적 부위에 직접 도달하기 때문이다.

한줄 요약 & 체크리스트

한줄 요약: GLP-1 계열 비만 치료제는 반감기 2분짜리 호르몬을 2시간(엑세나티드)→13시간(리라글루타이드)→7일(세마글루타이드)로 늘려온 20년의 화학적 개량사이며, 그 효과는 대사가 아니라 혈뇌장벽이 약한 뇌간의 특정 영역(NTS·AP)을 겨냥한 식욕 억제에서 비롯된다.

• ☑ GLP-1 계열 약물의 기원은 힐라몬스터(개형도마뱀)의 독에서 발견된 익스텐딘이라는 펩타이드이며, 원래는 비만이 아닌 당뇨병 치료제로 개발되기 시작했다
• ☑ 경구 섭취한 포도당이 정맥 주사보다 인슐린 분비를 더 강하게 유도하는 "인크레틴 효과"가 1920년대에 발견되면서 GLP-1 계열 연구의 토대가 마련됐다
• ☑ 자연 GLP-1의 반감기는 단 2분에 불과해 그대로는 약으로 쓸 수 없었고, 이를 분해하는 DPP4 효소를 억제하는 전략이 먼저 시도됐다(자누비아 등, 농도 약 3배 증가)
• ☑ DPP4 억제제로 GLP-1 농도를 3배 높여도 대다수 환자의 체중은 줄지 않았다는 사실은, GLP-1의 원래 생리적 역할이 체중 조절이 아님을 보여주는 근거로 제시된다
• ☑ 힐라몬스터 독에서 추출한 안정화된 GLP-1 유사체가 반감기 2시간짜리 엑세나티드(2005년)로 최초 승인됐고, 이후 화학적 개량을 거쳐 리라글루타이드(13시간, 2010년), 세마글루타이드(7일, 2017년)로 발전했다
• ☑ 초기 부작용인 메스꺼움은 시간이 지나면 수용체 하향조절로 사라진다는 사실이 발견되면서, 저용량에서 시작해 점진적으로 증량하는 현재의 투약 방식이 자리 잡았다
• ☑ 세마글루타이드 이후 일부 임상시험에서 16%라는, 이전까지 불가능했던 수준의 체중 감량이 확인됐다(통상 약 1년 소요)
• ☑ 근력 운동과 고단백 식단 없이 감량할 경우 감량 체중의 25~33%가 근육일 수 있다는 우려가 있지만, 체중 자체가 줄면 그만큼의 근육도 덜 필요해진다는 반론도 함께 소개된다
• ☑ 약효는 뇌 전체가 아니라 혈뇌장벽이 예외적으로 약한 뇌간의 뇌실주위기관(고립핵·최후야)을 통해서만 작용하며, 포만감은 고립핵(NTS)에서, 메스꺼움은 최후야(area postrema, 구토 유발 뉴런 위치)에서 비롯되는 것으로 이해된다

본 리포트는 유튜브 원본 영상을 요약·정리한 것이며, 이미지 캡처는 학습·비평 목적입니다. 원본 채널: Huberman Lab Clips